阿維巴坦中間體生產線--為治療感染抗生素被設計開發(fā)出來,而隨著抗生素的濫用使得細菌對其產生了耐藥性。

阿維巴坦中間體生產線--細菌產生β-內酰胺酶而獲得耐藥性,因此抑制β-內酰胺酶的藥物逐漸發(fā)展起來,并且對其抑制的范圍仍在擴大。在抑制細菌耐藥中,阿維巴坦以其自身廣泛的抑制β-內酰胺酶,且其復方制劑的抑制耐藥與殺菌效果,為抗生素領域的研究注入了力量。(2R,5S)-5-(芐氧氨基)-哌啶-2-甲酸芐酯草酸鹽是阿維巴坦的一種關鍵中間體,其合成不僅對合成阿維巴坦有巨大作用,還有著巨大的經(jīng)濟效益和社會意義,也具有重要的研究意義和應用價值。但該阿維巴坦關鍵中間體的合成工藝復雜,不易實現(xiàn)工業(yè)化,阻礙了阿維巴坦在醫(yī)療領域的廣泛應用。因此,設計有益于工業(yè)化的生產路線,通過實驗探究出優(yōu)異的反應工藝條件,并對中間體進行結晶,從而得到收率與純度好的阿維巴坦關鍵中間體。本文在已有路線基礎上開發(fā)了一種益于工業(yè)生產的合成路線,為避免原料中多個手性引入造成的成本高與難分離的問題,而利用價低、易得、含單手性的L-焦谷氨酸作起始物。經(jīng)羧基和氨基保護、開環(huán)、一鍋法氯代和縮合、環(huán)合、還原六步反應得到阿維巴坦關鍵中間體的草酸鹽固體,總收率達73%,并對各步反應進行了優(yōu)化。為提高保護基的選擇性,篩選出芐基(-Bn)作為羧基保護基,物料配比為1:1.2,pH值為8.5;叔丁氧羰基(-Boc)保護氨基,物料配比為1:1.25,反應溫度為25℃,催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)。開環(huán)反應:為避免重氮化開環(huán)增碳帶來的危險以及以往路線中真空反應對設備的高要求,選用硫葉立德(Me_3SOI和t-BuOK)在低溫氮氣下進行開環(huán)增碳,物料配比為1:1.20,反應溫度為-15℃,反應時間為4.0 h。一鍋法氯代與縮合:為避免芐氧胺與鹽酸分步進行氯代與縮合造成的收率低、周期長的問題,用芐氧胺鹽酸鹽(BnONH_2·HCl)進行一步法氯代反應與芐氧氨基化反應,物料配比為1:1.10。環(huán)合反應:為避免重金屬催化劑催化環(huán)合帶來的成本高、后處理困難等問題,使用甲磺酸(MeSO_3H)選擇性脫除氨基的保護基,物料配比為1:3.0,再用弱堿碳酸氫鉀(KHCO_3)進行催化環(huán)合,反應溫度為45℃。還原反應:用三丙?；?span style="color:red">硼*化鈉(NaBH(OOCCH_2CH_3)_3)還原碳氮雙鍵,物料配比為1:1.20,所得還原產物利用草酸(HOOCCOOH)進行成鹽析晶操作,物料配比為1:1.10,反應溫度為0℃,反應時間為6.0-6.5 h,得到阿維巴坦關鍵中間體的草酸鹽固體。通過對工藝路線的改進和反應條件的優(yōu)化,使阿維巴坦關鍵中間體的合成路線更加環(huán)保、安全,同時低成本,周期短,收率高,并且易操作,也為阿維巴坦的工業(yè)化生產做了鋪墊。根據(jù)合成的中間體N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸芐酯(K_2)與(2R,5S)-5-(芐氧氨基)-哌啶-2-甲酸芐酯草酸鹽(K_6)在不同溶劑中溶解度的不同,將這兩個中間體中的雜質利用降溫結晶的方法去除,以達到對這兩個中間體進行純化的目的。通過實驗探究,使用環(huán)己烷作結晶溶劑對K_2進行結晶,并對其結晶實驗條件進行探究與優(yōu)化:脫色劑的量0.15當量,脫色時長15 min,攪拌的速度60 r/min,保溫時長1.5 h,得到了K_2的晶型好,純度在99.8%以上。用甲醇(MeOH)與異丙醇(IPA)的混合液作結晶溶劑對K_6進行結晶,并對其結晶的實驗條件進行了探究與優(yōu)化:脫色劑的量0.12當量,脫色時長40min,攪拌速度90 r/min,保溫時長2.5 h,得到產品晶型好、純度高、符合要求,純度在99.6%,對映體過量在99.0%以上。

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